Ông Trần Sỹ Thanh sinh năm 1971 tại xã Thanh Giang, huyện Thanh Chương, tỉnh Nghệ An. Ông nguyên là Chánh Văn phòng, sau đó là Phó tổng giám đốc Kho bạc Nhà nước Việt Nam.
Tháng 11/2008, ông được bổ nhiệm làm Phó Chủ tịch UBND tỉnh Đắk Lắk. Đến tháng 10/2010, ông được bầu giữ chức Phó bí thư Tỉnh ủy Đắk Lắk. Tại Đại hội Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ XI, ông được bầu làm Ủy viên dự khuyết Ban Chấp hành Trung ương, tham gia Ủy ban Kiểm tra Trung ương.
Tháng 1/2015, tại Hội nghị lần thứ 10, Ban Chấp hành Trung ương Đảng (Khóa XI) đã bầu bổ sung ông vào Ủy ban Kiểm tra Trung ương Đảng (Khóa XI).
Tháng 2/2015, ông được bổ nhiệm làm Phó Chủ nhiệm Ủy ban kiểm tra Trung ương.
Sau đó 8 tháng, tháng 10/2015, Bộ Chính trị điều động ông làm Bí thư Tỉnh ủy Lạng Sơn.
Đến tháng 12/2017, ông tiếp tục được Bộ Chính trị cho thôi chức Bí thư tỉnh ủy Lạng Sơn, điều động giữ chức Phó Ban kinh tế Trung ương, kiêm Bí thư đảng ủy, Chủ tịch HĐTV PVN.
